Thursday, 28th March 2024
28 März 2024

Der Pfad zu Parkinson

Mit Hilfe von Stammzellen haben Forscher entschlüsselt, wie die Schüttellähmung entsteht. Oxidativer Stress spielt eine große Rolle.

Prominentes Opfer. Der 2016 verstorbene Jahrhundertboxer Muhammad Ali war an Parkinson erkrankt.

Die einen verfolgen mit Stammzellen seit Jahren große Therapievisionen von Gewebezucht und Organersatz. Die anderen, die nicht im Rampenlicht stehen, bilden mit den Zellen menschliche Krankheiten im Labor nach, um herauszubekommen, wie sie entstehen. Zu diesen Forschern gehört die Neurowissenschaftlerin Lena Burbulla. Sie hat mit Hilfe von Stammzellen, die aus Patienten mit Schüttellähmung gewonnen wurden, das Geheimnis um die Entstehung von Parkinson gelöst.

Menschen sind empfänglich für Parkinson, Mäuse nicht

Allein in Deutschland leben etwa 200.000 Menschen mit der Parkinson-Krankheit. Dabei sterben jene Nervenzellen im Gehirn ab, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Ohne Dopamin bleiben die Nervenimpulse aus, mit denen Bewegungen kontrolliert werden – die Patienten entwickeln erst das charakteristische Zittern, später sogar eine Bewegungsstarre. Trotz jahrzehntelanger Forschung blieb es ein Rätsel, warum die dopaminergen Zellen allmählich absterben. Den Wissenschaftlern fehlte ein Versuchstiermodell: Mäuse erkranken nicht an Parkinson. Zwar können Forscher die Substantia nigra zerstören, in der die dopaminergen Nervenzellen im Gehirn sitzen, so dass auch die Tiere Parkinson entwickeln. Wie es zum langsamen Zerfall der Zellen kommt, lässt sich so aber nicht studieren.

Deshalb nutzte Lena Burbulla, die ihre Forscherkarriere in Tübingen begann und inzwischen in Chicago an der Northwestern Universität forscht, ein Verfahren, mit dem sich das menschliche Gehirn ein Stück weit im Labor nachbilden lässt. Dazu entnahm sie Parkinson-Patienten Bindegewebszellen, die sie in einen embryoähnlichen Zustand zurückversetzte. Aus dieser „Reprogrammierung“ gehen Stammzellen hervor (induzierte pluripotente Stammzellen, ipS), aus denen im Grunde jedes Gewebe des Menschen gezüchtet werden kann. Burbulla ließ dopaminerge Nervenzellen heranwachsen und beobachtete, was passierte – monatelang. „Durch die ips-Zell-Technologie haben wir zum ersten Mal die Möglichkeit, Zellen im Labor nachzubilden, die bei der Erkrankung betroffen sind“, sagt Rejk Krüger, einst Burbullas Doktorvater in Tübingen, inzwischen Professor für klinische und experimentelle Neurowissenschaften an der Universität Luxemburg.

Am Anfang vom Ende der Nervenzellen steht oxidativer Stress die Zellen

Eine dieser Zellkulturen stammte von Patienten, die schon im Alter von 35 Jahren Parkinson entwickelten, weil sie eine Mutation in dem Gen DJ-1 tragen. „DJ-1 löst eine seltene, aber sehr frühe Form der Parkinsonkrankheit aus“, sagt Krüger. Nach 50 Tagen registrierte Burbulla die erste Auffälligkeit in den Zellen: erhöhter oxidativer Stress – am besten vergleichbar mit einem überlasteten Motor. Was beim Auto womöglich zum Kolbenfresser führt, entspricht in der Zelle einer Überforderung des Stoffwechsels. Sauerstoffradikale und andere aggressive Moleküle entstehen, es kommt zu unkontrollierten Reaktionen.

Forscher stellen die Vorgänge bei Parkinson im Labor nach: Aus Zellen von Patienten werden Stammzellkulturen hergestellt, aus…

Darunter leiden vor allem die Motoren der Zellen, die Mitochondrien. Diese Organellen, die Zucker in Energieträger zur Versorgung der Zellen umwandeln, stehen schon länger im Verdacht, an der Entstehung von Parkinson beteiligt zu sein. Tatsächlich beobachtete Burbulla, dass nach 50 Tagen auch die Leistung der Mitochondrien nachließ, schreibt ihr Forscherteam im Fachblatt „Science“.

Wenig später bildeten sich in den Zellen Klumpen – eine Art illegale Mülldeponien, in denen der überforderte Stoffwechsel Proteine, Fette und vor allem oxidiertes Dopamin verklappte. Dieser unbrauchbare Botenstoff sammelte sich in den folgenden 50 Tagen immer weiter an. Die Müllabfuhr der Zellen, die Lysosomen, die diesen Abfall eigentlich entsorgen sollten, streikte ebenfalls aufgrund des oxidativen Stresses und dem Übermaß an oxidiertem Dopamin.

Oxidierter Botenstoff Dopamin

Am Anfang der Parkinson-Krankheit steht also die Oxidation des Botenstoffs Dopamin, wodurch die Mitochondrien versagen und sich der Müll stapelt, weil auch die Lysosomen streiken. Die Nervenzellen sterben ab, die Patienten erkranken. Diese Kaskade findet Burbulla auch in Nervenzellkulturen von Parkinson-Patienten mit anderen seltenen Mutationen.

Doch die Mehrzahl der Parkinson-Patienten hat keine derartigen Erbgutdefekte, die als Entstehungsursache der Krankheit infrage kommen. Diese „ideopathische“ Form der Krankheit bricht erst mit etwa 60 Jahren aus. Zellkulturen aus Stammzellen dieser Patienten zeigten aber zu Burbullas Enttäuschung zunächst keine Anzeichen der Erkrankungskaskade, auch nicht nach hundert Tagen. Doch die Neurowissenschaftlerin ließ sich nicht beirren. „Sie hat etwas sehr Bemerkenswertes gemacht: Sie hat die Zellen der idiopathischen Patienten immer weiter wachsen lassen, viel länger“, sagt Krüger, den Aufwand anerkennend, der für die Pflege solcher Kulturen nötig ist.

Der Fleiß lohnt sich: Nach 180 Tagen gerieten auch die Nervenzelllinien ideopathischer Patienten in oxidativen Stress und durchliefen die Parkinson-Kaskade. „In menschlichen Nervenzellen von Parkinson-Patienten entwickelt sich eine toxische Kaskade von mitochondrialer hin zu lysosomaler Fehlfunktion, in der die Ansammlung von oxidiertem Dopamin ein Hauptelement darstellt“, sagt Burbulla und hat damit erstmals alle wesentlichen Merkmale der Parkinson-Krankheit funktional miteinander verknüpft.

Stammzellen als Zeitraffer der Parkinson-Erkrankung

„Anders als Mäuse sind Menschen prädisponiert für Parkinson, weil sie einen besonders aktiven Dopaminstoffwechsel haben“, sagt Krüger. „Manche sind dafür empfindlicher als andere, weil diese Stoffwechselvorgänge bei ihnen stärker aktiv sind.“ Daher entwickeln die einen im Alter Parkinson, die anderen nicht. Wieder andere können schlechter mit den Folgen von oxidativem Stress umgehen, da ihre Zellen nicht ausreichend Sauerstoffradikale einfangen oder Schäden reparieren. Die eine Ursache, die die Parkinson-Kaskade im Menschen anstößt, gebe es daher wohl nicht, sagt Krüger, sondern mehrere.

Doch inwieweit spiegeln die Ergebnisse aus Burbullas Zellkulturen die Vorgänge im menschlichen Gehirn wider? In der Kultur werden die Zellen schon nach 50 Tagen krank, nicht erst nach Jahrzehnten wie bei Patienten. „Ganz klar, in diesen Zellen entsteht Parkinson im Zeitraffer“, sagt Krüger, einer der Koautoren der „Science“-Studie. Womöglich sind die Zellen in einer Kulturschale nie optimal versorgt und geraten daher schneller in oxidativen Stress als im Körper. Das allein reicht aber nicht. Stammzelllinien von Gesunden entwickeln keine Parkinson-Symptome. Das gilt auch für Zellen von Mäusen – die auch in freier Wildbahn keine Parkinson-Erkrankung bekommen. „Wenn wir aber die Bedingungen des Menschen in den Mauszellen nachahmen, also oxidativen Stress produzieren, dann setzt auch im Mausmodell die Parkinson-Kaskade ein“, sagt Krüger.

Kombination aus genetischen und umweltbedingten Ursachen

Gänzlich gelöst sind die Rätsel der Parkinson-Erkrankung dennoch nicht. „Die Ursache der Parkinson-Krankheit ist in vielen Fällen genetisch, in einigen Fällen auch auf Umweltbedingungen zurückzuführen, und meist ist es eine Kombination aus beidem“, sagt Burbulla. Welche Bedingungen das sind, was also den übermäßigen oxidativen Stress in den Zellen auslöst, hat Burbulla nicht untersucht. Aber das bessere Verständnis des Entstehungsmechanismus, wie und warum dopaminerge Neurone in der Parkinson-Krankheit absterben, sei ein wichtiger Schritt, um neue Therapieansätze entwickeln zu können, sagt Burbulla.

So könnten Enzyme stimuliert werden, die den Streik der Lysosomen-Müllabfuhr brechen könnten. Stoffe, die Sauerstoffradikalen entgegenwirken (Antioxidantien) wären nicht nur für die Therapie, sondern womöglich auch als Vorbeugung denkbar. „Am aussichtsreichsten ist vermutlich eine kombinatorische Therapie“, meint Burbulla. Wenn die Forscherin dopaminerge Neuronen in der frühen Phase der Krankheitsentwicklung mit Antioxidantien behandelt, dann reduziere sich die Menge des schädlichen oxidierten Dopamins und die Mitochondrien erholten sich wieder. „Wir konnten so die Entwicklung von krankheitsrelevanten Symptomen in menschlichen dopaminergen Nervenzellen verzögern oder sogar verhindern und die Funktion der Nervenzellen verbessern.“ Allerdings sei es schwierig, solche Therapieansätze zu testen, da das Gehirn der Patienten auch in der frühen Phase der Parkinsonerkrankung schon zu stark geschädigt ist, um noch eine Wirkung zu erzielen. Für das Testen solcher Therapie- und Wirkstoffideen werden die Forscher dann gern wieder auf die reprogrammierten Stammzelllinien von Patienten zurückgreifen.

By:

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert